Efecto de la clozapina sobre la morfología dendrítica de neuronas piramidales de corteza prefrontal y espinosas medianas del estriado en ratas con lesión de hipocampo ventral

Abstract

ABSTRACT: The neonatal lesion of ventral hippocampus (LnHV) is an animal model with implications for schizophrenia, this considered as a neurodevelopmental disorder, LnHV can be used to study the morphology in a specific areas of the proposed circuit in the pathophysiology of schizophrenia. In this study we investigated the effect of clozapine, an atypical antipsychotic, on the morphology of pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex (CPFm), and medium spiny neurons of the nucleus accumbens (NAcc) and caudate-putamen in adult rats with LnHV and in their controls with sham lesion (SHAM). At postpubertal age (60 days) rats were administered with clozapine (1 or 2 mg/kg) for 21 days. The morphological characteristics of pyramidal and spiny neurons were studied using the Golgi-Cox technique followed by Sholl analysis. In addition, motor activity was assessed in new environment before and after treatment. We confirmed the expected increment in motor activity in post-pubertal (60 days old) rats with LnHV, this effect remained after 21 days of treatment with vehicle in both LnHV and SHAM groups. When we analyzed the effect of clozapine (1 or 2 mg / kg), it caused no change in the SHAM group, but reduced motor hyperactivity induced by neonatal lesion of ventral hippocampus. Morphologically, the LnHV in our study did not cause changes in the arborization or the density of dendritic spines in CPFm, however, the treatment with clozapine caused an increase in total dendritic length in both groups (SHAM and LnHV). In contrast, in the NAcc, the LnHV reduced all neuronal variables evaluated (length and density of dendritic spines). As in the behavioral experiment, treatment with clozapine (2 mg / kg) in rats with LnHV, reversed the decrease in total dendritic length and density of dendritic spines. In the caudate-putamen, neither LnHV nor treatment with clozapine resulted in changes in the neuronal morphology. In summary, LnHV causes structural alterations in the NAcc behaviorally manifested as motor hyperactivity, and both are corrected by subchronic treatment with clozapine

RESUMEN: La lesión neonatal en hipocampo ventral (LnHV) es un modelo animal con implicaciones para la esquizofrenia, basado en una alteración del neurodesarrollo, que puede ser utilizado para el estudio de la morfología en un área específica del circuito propuesto en la fisiopatología de la esquizofrenia. En el presente estudio investigamos el efecto de la clozapina, un antipsicótico atípico, en la morfología de neuronas piramidales de la corteza prefrontal media (CPFm), de neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens (NAcc) y del caudado-putamen; en ratas adultas con LnHV y sus controles con lesión falsa (SHAM). Llegadas las ratas a la edad postpúber (60 días) se les administró clozapina (1 ó 2 mg/kg) por 21 días. Las características morfológicas de las neuronas piramidales y espinosas, se estudiaron utilizando la técnica de Golgi-Cox seguido por el análisis de Sholl. Además, se evaluó la actividad motora ante ambiente nuevo antes y después del tratamiento. Se confirmó el efecto esperado de hiperactividad post-puberal (60 días de edad) en ratas con LnHV, dicho efecto permaneció después de 21 días de tratamiento con vehículo al comparar los grupos LnHV y SHAM. Cuando analizamos el efecto de la clozapina (1 ó 2 mg/kg), ésta no provocó cambios en el grupo SHAM, pero sí redujo la hiperactividad motora provocada por la lesión neonatal del hipocampo ventral. Morfológicamente, la LnHV no causó en nuestro estudio, cambios en la arborización o en la densidad de espinas dendríticas en la CPFm; sin embargo, el tratamiento con clozapina si provocó un aumento de la longitud dendrítica total de ambos grupos (SHAM y LnHV). En cambio, en el NAcc, la LnHV redujo todas las variables neuronales evaluadas (longitud dendrítica y densidad de espinas). Como en el experimento de conducta, el tratamiento con clozapina (2 mg/kg) en las ratas con LnHV, revirtió la disminución de la longitud dendrítica total y en la densidad de espinas dendríticas. En el caudado-putamen, ni la LnHV ni el tratamiento con clozapina, provocaron cambios en la morfología neuronal analizada. En resumen, al parecer, la LnHV provoca alteraciones estructurales en el NAcc que se manifiestan conductualmente como una hiperactividad motora, y ambas son corregidas por el tratamiento subcrónico con clozapina.