Diseño racional de nuevos inhibidores de cruzaina de Trypanosoma cruzi para el tratamiento de la enfermedad de Chagas

Abstract

RESUMEN: La enfermedad de Chagas (EC), o tripanosomiasis americana, causa más de 10,000 muertes por año en el continente americano. La terapia médica actual para la EC tiene baja eficacia en la fase crónica de la enfermedad y efectos adversos graves; por lo tanto, es necesario buscar nuevos tratamientos farmacológicos. En este trabajo, se realizó un cribado virtual de la base de datos ZINC15 utilizando la estructura de la N-acilhidrazona y posteriormente se llevo a cabo un estudio de acoplamiento molecular en el sitio activo de la enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi para predecir nuevos inhibidores potenciales de cruzaína. Después de un proceso de selección racional, se seleccionaron cuatro compuestos, Z2 (ZINC9873043), Z3 (ZINC9870651), Z5 (ZINC9715287) y Z6 (ZINC9861447), para evaluar su actividad tripanocida in vitro e inhibición enzimática. El compuesto Z5 mostró la mejor actividad tripanocida contra la forma epimatigote (IC50= 36.26 ± 9.9 µM) y tripomastigote (IC50= 166.21 ± 14.5 µM and 185.1 ± 8.5 µM) sobre la cepas NINOA e INC-5, respectivamente de Trypanosoma cruzi. Además, Z5 mostró un mejor efecto inhibitorio sobre las proteasas de Trypanosoma cruzi que S1 (STK552090, 8-cloro-N- (3- morfolinopropil) -5H-pirimido [5,4-b] -indol-4-amina), un conocido inhibidor de la cruzaína. Palabras clave: Trypanosoma cruzi; acoplamiento molecular; cruzaina; ZINC15; inhibidores. ABSTRACT: Chagas disease (CD), or American trypanosomiasis, causes more than 10,000 deaths per year in the American continent. Current medical therapy for EC has low efficacy in the chronic phase of the disease and serious adverse effects; therefore, it is necessary to search for new pharmacological treatments. In this work, a virtual screening of the ZINC15 database was performed using the structure of N-acylhydrazone and subsequently a molecular coupling study of the active site of the Trypanosoma cruzi enzyme cruzain was carried out to predict new new inhibitors of Cruzaine After a rational selection process, select four compounds, Z2 (ZINC9873043), Z3 (ZINC9870651), Z5 (ZINC9715287) and Z6 (ZINC9861447), to evaluate their trypanocidal activity in vitro and enzymatic inhibition. Compound Z5 showed the best trypanocidal activity against epimatigote (IC50 = 36.26 ± 9.9 µM) and trypomastigote (IC50 = 166.21 ± 14.5 µM and 185.1 ± 8.5 µM) on strains NINOA and INC-5, respectively of Trypanosoma cruzi. In addition, Z5 showed a better inhibitory effect on Trypanosoma cruzi proteases than S1 (STK552090, 8-chloro-N- (3-morpholinopropyl) -5H-pyrimido [5,4-b] -indole-4-amine), a known cruzaine inhibitor. Keywords: Trypanosoma cruzi; molecular docking; cruzain; Zinc15; inhibitors