Variantes alélicas en genes ABC como factor pronóstico de respuesta a tratamientos en pacientes pediátricos con tumores del sistema nervioso central

Abstract

RESUMEN: El cáncer infantil es una de las causas principales de muerte en niños y adolescentes, reportándose 300000 casos diagnosticados cada año. Los tumores del SNC representan la segunda causa más frecuente de tumores malignos, por detrás de la leucemia, y se consideran los tumores sólidos más frecuentes en la edad pediátrica, suponiendo un 40-50% de todos los tumores. El desarrollo de resistencia a múltiples fármacos es uno de los principales retos para el éxito del tratamiento de la quimioterapia tradicional en pacientes con cáncer. Cerca del 80% de los pacientes la desarrollarán, lo que lleva a aumentar el costo del cuidado de la salud. En las células neoplásicas, la causa principal es el aumento del flujo de salida de los fármacos antineoplásicos, siendo la superfamilia ABC, los principales transportadores transmembrana responsables de éste. Un hecho bien conocido es que los pacientes responden en forma diferente a la farmacoterapia, así, la comprensión de esta variabilidad de respuesta a los fármacos, especialmente la variabilidad genética puede proporcionar un tratamiento farmacológico más seguro y eficaz. En este sentido se ha propuesto a la variabilidad genética como un importante factor en la regulación de la respuesta a tratamiento ya que existe una creciente evidencia de que los transportadores de fármacos tipo ABC juegan un papel importante en la disminución de la respuesta farmacológica. Nuestro objetivo plantea identificar variantes alélicas en genes ABC como posibles factores predictivos de respuesta a tratamiento antineoplásico en pacientes pediátricos con tumores del SNC bajo y alto grado. Para la variante rs12921623 (ABCC1), se identificó que los pacientes con genotipo GC/CC mostraron una supervivencia libre de progresión menor [9 meses (Q25-Q75 5-19 meses)] en comparación a los pacientes con el genotipo GG [43 meses (Q25-Q75 25-165 meses)] p= 0.026. Para el caso de los pacientes a quienes se les administró esquema ICE que presentan el genotipo CT/TT de la variante alélica rs3740066 (ABCC2), se identificó que presentan un menor riesgo de mala respuesta a tratamiento (RR= 0.73 [IC95% 0.61–0.88]) en comparación con aquellos pacientes con genotipo CC. En este sentido, la identificación de dichas variantes alélicas podría funcionar como factores predictivos de SLP y respuesta a tratamiento al administrarse el esquema ICE, respectivamente. ABSTRACT: Childhood cancer is one of the leading causes of death in children and adolescents, reporting 300000 cases diagnosed each year. CNS tumors represent the second most frequent cause of malignant tumors, behind leukemia, and are considered the most frequent solid tumors in pediatric age, representing 40-50% of all tumors. Multidrug resistance development is one of the main challenges for traditional chemotherapy treatment success in cancer patients. About 80% of patients will develop it, leading an increase in health care cost. In neoplastic cells, the main cause is the increased outflow of antineoplastic drugs, being ABC superfamily the main transmembrane transporters responsible of it. A well-known fact is that patients respond differently to pharmacotherapy, so understanding this variability in drug response, especially genetic variability, can provide safer and more effective pharmacological treatment. In this sense, genetic variability has been proposed as an important factor in response to treatment regulation, since there is a growing evidence that ABC transporters play an important role in decreasing pharmacological response. Our objective is to identify allelic variants in ABC genes as possible predictors of antineoplastic treatment response in pediatric patients with low and high-grade CNS tumors. We found in rs12921623 (ABCC1) variant, patients with GC/CC genotype were identified to have a lower progression-free survival [9 months (Q25-Q75 5-19 months)] compared to patients with GG genotype [43 months (Q25-Q75 25-165 months)] p= 0.026. In case of patients who were treated with ICE scheme that presents CT/TT genotype of rs3740066 (ABCC2) allelic variant, it was identified that they present a lower risk of poor response to treatment (RR=0.73 [95%CI 0.61-0.88]) compared to those patients with CC genotype. In this sense, the identification of these allelic variants could function as predictors of PFS and response to treatment to ICE scheme, respectively.