Análisis dinámicos de algunos tipos de modelos tumorales cancerígenos con viroterapia

Abstract

RESUMEN: En la presente tesis, se estudia la dinámica global de varios modelizados biológicos que describen la interacción de las poblaciones celulares del sistema inmune (memoria y efectoras) con las células tumorales cancerígenas, al encontrarse bajo tratamiento único o combinado con virus oncolíticos o viroterapia. Específi camente se realiza el analisis de la dinámica final de tres modelizados cancerígenos: el Modelizado de Eftimie et al., de 5 dimensiones, que describe el comportamiento de la población cancerígena al someterse a un doble protocolo de inmunización tradicional y por medio de virus oncolíticos. El modelizado Bajzer et al., que describe el tratamiento de viroterapia con virus de sarampión y el modelizado tridimensional de Malinzi et al., que describe el crecimiento tumoral baja la acción de la viroterapia, al describir la interacción entre las células T citotóxicas, las célulasno infectadas y las células tumorales infectadas. El ánalisis de modelizados no lineales invariantes en el tiempo ubicados en R3 +;0 y R5+;0 se realiza mediante el Método de Localización de Conjuntos Compactos invariantes, la Teoría de Estabilidad de Lyapunov y el Principio de Invarianza de LaSalle. Mediante la propuesta de diversas funciones de localización se determinan las condiciones de extrema que conforman el politopo dentro del cual se concentra la dinámica del sistema, derivando en la existencia de un dominio acotado positivamente invariante. Se establecen las condiciones para asegurar la estabilidad asíntotica global en términos de los parámetros de cada sistema. Mediante el teorema de localizacio de los conjuntos compactos invariantes se obtienen los límites supremos para las poblaciones celulares y se establece la propiedad de la existencia de un conjunto atractor. La principal contribución del presente trabajo de investigación consiste en identi car y establecer condiciones globales de erradicación basadas en parámetros propios de los modelizados matem+aaticos de estudio, los cuales habían sido previamento descartados o no considerados en el ánalisis inicial. Para el modelizado Eftimie et al., que describe el tratamiento en Melanoma 16, se determina que posee la propiedad de estabilidad de Lagrange para trayectorias medias positivas. Las condiciones globales de erradicación se establecen en términos del valor supremos del parámetro o (velocidad de fujo de células inmunes), el cual permite una mejora del l+imite de erradicación obtenido mediante el teorema iterativo. Para el modelizado de células T citotóxicas, se establecen condiciones que de finen el límite superior del parámetro o, el cual describe el fenómeno bajo el cual la erradicación local de las células tumoral infectadas implica la erradicación global. Para todos los casos de estudio, se presentan simulaciones numéricas para mostrar los resultados obtenidos, dando paso a su interpretación biológica. ABSTRACT: This dissertation examines the global dynamics of several biological models describing interactions between the immune cell populations (memory and effector cells) with cancer cells, under unique or combined treatment using oncolytic viruses or virotherapy is studied. The study of ultimate dynamics of three cancer models: the 5-dimensional model of Eftimie et al. describing behavior of cancer population in the case when the dual immunization protocol, by vaccine viruses and oncolytic viruses, is applied, the three-dimensional model of Bajzer et al. describing cancer virotherapy with recombinant measles viruses and the three-dimensional model of Malinzi et al. for tumor growth under oncolytic virotherapy which describes interactions between cytotoxic T-cells, uninfected tumor cells and infected tumor cells. Analysis of non linear time invariant models located in R3+;0 y R5+;0 dimensions, is made by the Localization of Compact Invariant Sets, the Lyapuanov Stability Theory and the LaSalle invariance principle. By proposing several localization functions the extrema conditions that de ne the polytope where the dynamic of the system is concentrated are derived, establishing the existence of a positivebounded invariant domain. Conditions that ensure the global asymptotic stability in terms of system parameters are found. Using the localization theorem of compact invariant sets we derive ultimate upper bounds for all cell populations and establish the property of the existence of the attracting set. The key contribution of this investigation, consists on identifying and stablishing global erradicaton conditions based only in the parameters defi ned by the mathematical models of study. Some of this parameters had been descarted in previous analysis or not considered in the initial studies. For the model of Eftimie et al., describing the treatment of Melanoma 16, it is stablished that this model possesses the Lagrange stability property of positive half-trajectories. Global eradication conditions are stablished in terms of the supreme value of parameter o ( influx rate of immune cells), allowing the improvement of this eradication bound with help of the iterative theorem. For the model describing citotoxic cells interactions, conditions that de ne the upper bound for parameter o are established, this condition describes the phenomenon under which the local eradication of infected tumor cells implies their global eradication. In every case of study, numerical simulations are performed to show the achieved results, giving way to their biological interpretation.