Diseño, síntesis, evaluación biológica y toxicológica de moléculas derivada de imidazol con potencial antichagásico

Abstract

RESUMEN: La Tripanosomiasis Americana es una enfermedad causada por el parásito Trypanosoma cruzi (T. cruzi). De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, hay aproximadamente 7 millones de infectados, principalmente en Latinoamérica. Actualmente, los fármacos disponibles son benznidazol y nifurtimox; sin embargo, presentan efectos adversos y su eficacia es limitada. Por lo anterior, son necesarias nuevas alternativas farmacológicas para su tratamiento. La química computacional es una herramienta útil en el diseño de fármacos, ya que permite conocer la estructura electrónica tridimensional, sitios reactivos y sus propiedades fisicoquímicas. El objetivo de este trabajo fue diseñar, sintetizar, evaluar biológica y toxicológicamente derivados de imidazol como agentes antichagásicos. Se realizó un tamizaje virtual de los imidazoles, y se analizó la estructura electrónica de las moléculas seleccionadas, para determinar los descriptores químico-cuánticos. A partir del modelo teórico, se sintetizaron y caracterizaron espectroscópicamente las moléculas 5NI7b e iso-5NI7b, asimismo, se evaluó la actividad tripanocida en las cepas Querétaro y Ninoa de T. cruzi a las 12, 24 y 48 horas post-tratamiento, y la toxicidad in vitro en células Vero e in vivo en ratas Wistar. Los resultados teóricos de 5NI7b e iso-5NI7b mostraron similitud con la molécula de referencia. Los compuestos presentaron actividad tripanocida en ambas cepas del parásito, con mayor efecto a las 48 horas. La toxicidad in vitro mostró selectividad citotóxica sobre los parásitos. Las pruebas toxicológicas in vivo señalaron que los compuestos no causan daño orgánico ni afectan el desarrollo de los roedores. La dosis letal cincuenta (DL50) arrojó baja toxicidad para ambas moléculas, lo cual sugiere que dichos compuestos podrían ser candidatos a fármacos antichagásicos. ABSTRACT: American Trypanosomiasis is a disease caused by the parasite Trypanosoma cruzi (T. cruzi). According to the World Health Organization, there are approximately 7 million infected, mainly in Latin America. Currently, the available drugs are benznidazole and nifurtimox, however, these molecules have adverse effects and its effectiveness is limited. Therefore, it is necessary to find new pharmacological treatment alternatives. Computational chemistry is a useful tool for drug design, because it allows to know the three-dimensional electronic structure, reactive sites and their physicochemical properties. The objective of this work, was to design, synthesize and evaluate biological and toxicologically of imidazole derivatives as antichagasic agents. Was carried out a virtual screening of imidazole derivatives, and the electronic structure was analyzed for selected molecules to determine the quantum-chemical descriptors in aqueous solution. From the theoretical model, the molecules 5NI7b and iso- 5NI7b were synthesized and characterized spectroscopically. The trypanocidal activity on Querétaro and Ninoa strains of T. cruzi was evaluated at 12, 24 and 48 hours post-treatment, and the toxicity in vitro on the Vero cell and in vivo in Wistar rats. Theoretical results for compounds of 5NI7b and iso-5NI7b showed a similarity with respect to the reference molecule. Compounds displayed trypanocidal activity in both strains of the parasite, with larger effect to the 48 hours. The toxicity in vitro exhibited selectivity cytotoxic against parasites. The toxicological tests in vivo indicated that the compounds do not cause organic damage nor do they affect the development of rodents. The determination of lethal dose (LD50) showed low toxicity for both molecules, which suggests that these compounds could be candidates for antichagasic drugs.