Evaluación de la interacción antinociceptiva de la combinación de N-palmitoiletanolamida y tramadol en ratón

Abstract

RESUMEN: El dolor es la causa más frecuente de consulta médica. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés) define al dolor como “una experiencia sensitiva y emocional desagradable, asociada a una lesión tisular real o potencial”. La percepción del dolor consta de un sistema neuronal sensitivo (nociceptores) y vías nerviosas aferentes que responden a estímulos nociceptivos tisulares. Una de las estrategias terapéuticas para el tratamiento del dolor es la utilización de combinaciones de analgésicos, cuyo objetivo es utilizar dosis bajas de dos fármacos con la finalidad de aumentar el efecto terapéutico y reducir los efectos adversos. Cuando dos o más fármacos se administran de forma simultánea se puede esperar uno de tres tipos de interacciones farmacológicas; la suma de los efectos individuales se define como aditividad, un efecto mayor al aditivo se conoce como potenciación y un menor efecto con respecto a la suma de efectos individuales de los fármacos se define como antagonismo. La evaluación de la interacción farmacológica de dos fármacos resulta necesaria ya que en la clínica no solo se pueden presentar efectos terapéuticos adecuados sino también se pueden potenciar efectos adversos. Para analizar la interacción entre fármacos se puede utilizar de entre varios métodos, el método matemático de isobologramas. El propósito de este estudio fue evaluar la posible interacción sinérgica antinociceptiva entre tramadol, un agonista opioide sintético, con palmitoiletanolamida (PEA), un inhibidor de la amido hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). PEA es un neuromodulador de lípidos endógenos que medía un amplio espectro de efectos farmacológicos mediante la activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas tipo alfa (PPAR-α). No hay evidencia farmacológica sobre la interacción entre ambos fármacos. La inyección local de tramadol (1-56,2 μg / pata) y PEA (0,1 -56,2 μg / pata) produce un efecto antinociceptivo concentración dependiente en la prueba de formalina en ratón. Se empleó un análisis isobolográfico para caracterizar el sinergismo producido por las combinaciones en proporciones 1: 1 y 1: 3 de concentraciones equi-efectivas de tramadol con PEA. La concentración efectiva 50 (CE50) de tramadol (CE50 = 26,01 ± 5,96 μg / pata) y PEA (CE50 = 23,70 ± 10,6 μg / pata) se utilizó para el análisis isobolográfico. El valor CE50 para la combinación teórica estimada a partir del isobolograma era 24,85 μg / pata, este valor fue significativamente más alto que el valor de la CE50 experimental 9,5 ± 4,65 μg / pata. Los resultados indican que la inyección local de tramadol y PEA puede interactuar sinérgicamente para reducir nocicepción o para reducir dolor inflamatorio en ratones y dada su utilidad potencial, se sugiere realizar los estudios correspondientes en clínica para validar el uso de esta combinación para aliviar el dolor en humanos. La comprensión exacta del mecanismo involucrado necesita de investigaciones posteriores. ABSTRACT: Pain is the most common cause of medical consultation. The International Association for the Study of Pain (IASP, for its acronym in English) defines pain as "an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual tissue injury or potential." The perception of pain has a sensory neural system (nociceptors) and afferent nerve pathways that respond to noxious stimuli tissue. One of the therapeutic strategies for the treatment of pain is the use of combinations of analgesics, which aims to use low doses of two drugs in order to increase the therapeutic effect and reduce adverse effects. When two or more drugs are administered simultaneously can expect one of three types of drug interactions; the sum of the individual effects is defined as additivity, a greater than additive effect is known as potentiation and less effect with respect to the sum of the individual effects of drugs is defined as antagonistic. The evaluation of pharmacological interaction of two drugs is necessary because in the clinic not only can present appropriate therapeutic effects but also may potentiate adverse effects. To analyze the interaction between drugs can be used several methods, like isobolograms mathematical method. The purpose of this study was to evaluate the possible synergistic antinociceptive interaction between tramadol, a synthetic opioid agonist, with palmitoylethanolamide (PEA), an inhibitor of fatty acid amide hydrolase (FAAH). PEA is an endogenous lipid neuromodulator that mediates a broad spectrum of pharmacological effects by activation of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha). There is no pharmacological evidence about the interaction between both drugs. Local injection of tramadol (1-56.2 μg/paw) and PEA (0.1-56.2 μg/paw) produced dose dependent antinociceptive effect on the formalin test in mice. An isobolographic analysis was employed to characterize the synergism produced by 1:1 and 1:3 fixed ratio combination of equi-effective doses of tramadol with PEA. The fifty effective concentration (EC50) of tramadol (EC50= 26.01±5.96 μg/paw) and PEA (EC50= 23.70±10.6 μg/paw) was used for the isobolographic analysis. The theoretical EC50 value for the combination estimated from the isobologram was 24.85 μg/paw, this value was significantly higher than the experimental EC50 value 9.5 ± 4.65 μg/paw. Results indicate that local injection of tramadol and PEA can interact synergistically to reduce the nociceptive or inflammatory pain in mice and given the potential utility is suggested develop the corresponding clinical studies to validate the use of this combination to relieve pain in humans. The exact comprehension of the mechanism involved needs further investigation.