Evaluación farmacodinámica del ácido (2R)-taloil aspártico y ácido (2S)-taloil aspártico sobre el receptor β2-adrenérgico en tráquea de cobayo

Abstract

RESUMEN: Las isoindolinas-1,3-diona mejor conocidas como ftalimidas son moléculas constituidas por un benceno y un grupo funcional imida que les permite ser compuestos biológica y farmacológicamente activos. Los derivados de ftalimidas, poseen una gran variedad de actividades fisiológicas, incluyendo actividad antiinflamatoria, actividad antimicrobiana, actividad antioxidante, actividad analgésica, actividad neuroprotectora, actividad hipolipemiante, entre otras. Recientemente, nuestro equipo de trabajo llevó a cabo el diseño y la síntesis de dos derivados de isoindolina 1,3-diona, que mostraron similitud con la estructura de compuestos que en un trabajo previo, tuvieron actividad sobre el receptor β2-adrenérgico, por lo que se sugirieron estudios farmacodinámicos sobre este receptor. Objetivo. Caracterizar la posible actividad farmacodinámica de los derivados de Ácido (2S)-taloil aspártico y Ácido (2R)-taloil aspártico sobre el receptor β2-adrenérgico en el músculo liso de tráquea de cobayo. Material y Método. Se utilizaron cobayos machos de la cepa Hartley con un peso de 250-300 g. Los estudios se realizaron en un sistema de órganos aislados in vitro utilizando anillos de tráquea de cobayo, aproximadamente de 3 mm de espesor. Se evaluó el posible efecto agonista o antagonista sobre el receptor β2-adrenérgico de las moléculas sintetizadas Ácido (2R)-taloil aspártico y Ácido (2S)-taloil aspártico. Se estimó la EC50 y nH a partir de una regresión no lineal con un I.C. del 95% obteniéndose curvas de concentración-respuesta de los dos derivados de dioxoisoindolinas en presencia o ausencia de ICI 118,551 • HCl (1x10-7 M) (antagonista selectivo). Finalmente se compararon los compuestos con el isoproterenol (agonista total) como compuesto de referencia. Resultados y Análisis. Los resultados muestran que los compuestos Ácido (2R)-taloil aspártico y Ácido (2S)-taloil aspártico, presentan afinidad por el receptor β2-adrenérgico y su comportamiento es de agonistas parciales con una eficacia de 54.89 % y 73.83 % respectivamente, y una CE50 de 5.58 μM y 5.65 μM respectivamente, mientras el isoproterenol presenta efecto máximo de 92.85 % y CE50 de 0.07 μM. Los dos derivados de dioxoisoindolinas en presencia de ICI 118,551 • HCl, obtuvieron una disminución del efecto máximo del 43.97 % y 44.67 % y una respuesta media de 6.66 μM y de 6.26 μM respectivamente, mientras tanto isoproterenol tuvo un efecto máximo de 93.43 % y una respuesta media de 0.39 μM. Finalmente, los resultados muestran que la combinación de Ácido (2S)-taloil aspártico con isoproterenol no se vio alterada, con un valor de respuesta media de 92.39 % de y una CE50 de 0.04 μM, sin embargo, para el Ácido (2S)-taloil aspártico en combinación con isoproterenol se observó que hubo una disminución de su efecto máximo de 78.48 % y una respuesta media de 0.0754 μM Conclusiones. El Ácido (2S)-taloil aspártico y Ácido (2R)- taloil aspártico presentan afinidad, hacia el receptor β2-adrenérgico y poseen actividad agonista parcial uniéndose a un sitio diferente de los receptores β2-adrenérgicos con actividad intrínseca. ABSTRACT: Isoindolines-1,3-dione, better known as phthalimides, are molecules made up of a benzene and an imide functional group that allows them to be biologically and pharmacologically active compounds. The phthalimide derivatives possess a wide variety of physiological activities, including anti-inflammatory activity, antimicrobial activity, antioxidant activity, analgesic activity, neuroprotective activity, lipid-lowering activity, among others. Recently, our team carried out the design and synthesis of two derivatives of isoindoline 1,3-dione, which showed similarity with the structure of compounds that in a previous work, had activity on the β2-adrenergic receptor, so that pharmacodynamic studies were suggested on this receptor. Objective. Characterize the possible pharmacodynamic activity of (2S) -taloyl-aspartic acid and (2R) -thaloyl-aspartic acid derivatives on the β2-adrenergic receptor in guinea pig trachea smooth muscle. Material and method. Male guinea pigs of Hartley strain with a weight of 250-300 g were used. The studies were performed in a system of organs isolated in vitro using guinea pig trachea rings, approximately 3 mm thick. The possible agonist or antagonist effect on the β2-adrenergic receptor of the synthesized molecules (2R) -thaloyl aspartic acid and (2S) -taloyl-aspartic acid was evaluated. The EC50 and nH were estimated from a non-linear regression with an I.C. of 95% obtaining concentration-response curves of the two dioxoisoindolines derivatives in the presence or absence of ICI 118.551 • HCl (1x10-7 M) (selective antagonist). Finally, the compounds were compared with isoproterenol (total agonist) as the reference compound. Results and Analysis. The results show that the compounds Acid (2R) -thaloyl aspartic acid and (2S) -taloyl aspartic acid, have affinity for the β2-adrenergic receptor and their behavior is partial agonists with an efficiency of 54.89 % and 73.83 % respectively, and a EC50 of 5.58 μM and 5.65 μM respectively, while isoproterenol has maximum effect of 92.85 % and EC50 of 0.07 μM. The two dioxoisoindolines derivatives in the presence of ICI 118,551 • HCl, obtained a maximum effect decrease of 43.97 % and 44.67 % and an average response of 6.66 μM and 6.26 μM respectively, meanwhile isoproterenol had a maximum effect of 93.43 % and an average response of 0.39 μM. Finally, the results show that the combination of (2S) -taloyl aspartic acid with isoproterenol was not altered, with an average response value of 92.39 % and an EC50 of 0.04 μM, however, for the acid (2S) - taloyl aspartic in combination with isoproterenol was observed that there was a decrease in its maximum effect of 78.48% and an average response of 0.08 μM. Conclusions. The (2S) -taloyl-aspartic acid and (2R) -thaloyl-aspartic acid have affinity towards the β2-adrenergic receptor and possess partial agonist activity binding to a different site of the β2-adrenergic receptors with intrinsic activity.